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clopidogrel ATTENZIONE: DIMINUITE EFFICACIA nei metabolizzatori lenti L'efficacia di Clopidogrel dipende dalla sua attivazione ad un metabolita attivo dal sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente CYP2C19 [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Clopidogrel alle dosi raccomandate forme meno di tale metabolita e ha un effetto minore sulla funzione piastrinica nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2C19. metabolizzatori lenti con sindrome coronarica acuta o sottoposti a intervento coronarico percutaneo trattati con clopidogrel alle dosi raccomandate presentano più alto tasso di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti con normale funzione CYP2C19. I test sono disponibili per identificare un paziente & rsquo; s genotipo CYP2C19; questi test possono essere utilizzati come un aiuto nel determinare la strategia terapeutica [vedere Farmacologia Clinica (12.5)]. Prendere in considerazione strategie di trattamento o di trattamento alternativo nei pazienti identificati come metabolizzatori lenti del CYP2C19 [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3)]. Indicazioni e impiego di Clopidogrel Sindrome coronarica acuta (ACS) &Toro; Per i pazienti con non-elevazione del segmento ST ACS [angina instabile (UA) / non-ST-infarto miocardico (NSTEMI)], compresi i pazienti che devono essere gestiti medico e quelli che devono essere gestite con rivascolarizzazione coronarica, Clopidogrel ha dimostrato di diminuire il tasso di un end point combinato di morte cardiovascolare, infarto del miocardio (MI), o ictus così come il tasso di un end point combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria. &Toro; Per i pazienti con sopraslivellamento ST infarto miocardico (STEMI), Clopidogrel ha dimostrato di ridurre il tasso di morte per qualsiasi causa e il tasso di un end point combinato di morte, reinfarto, o ictus. Il vantaggio per i pazienti che si sottopongono a intervento coronarico percutaneo primario è sconosciuto. La durata ottimale della terapia con clopidogrel in ACS è sconosciuta. Recente infarto miocardico, ictus recente, o stabilito malattia arteriosa periferica Per i pazienti con una storia di infarto miocardico recente (MI), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica, Clopidogrel ha dimostrato di ridurre il tasso di un end point combinato di nuovo ictus ischemico (fatali e non), nuova MI (fatale o no ), e altri morte vascolare. Clopidogrel Dosaggio e somministrazione Sindrome coronarica acuta Clopidogrel può essere somministrato con o senza cibo [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. &Toro; Per i pazienti con non-ST elevazione ACS (UA / NSTEMI), avviare Clopidogrel con una singola dose di carico orale di 300 mg e poi continuare a 75 mg una volta al giorno. Avviare l'aspirina (da 75 a 325 mg una volta al giorno) e proseguire in combinazione con Clopidogrel [vedi studi clinici (14.1)]. &Toro; Per i pazienti con STEMI, la dose raccomandata di Clopidogrel è di 75 mg una volta al giorno per via orale, somministrato in associazione con aspirina (75-325 mg una volta al giorno), con o senza trombolitici. Clopidogrel può essere iniziata con o senza una dose di carico [vedere Studi clinici (14.1)]. Recente infarto miocardico, ictus recente, o stabilito malattia arteriosa periferica La dose giornaliera raccomandata di Clopidogrel è di 75 mg una volta al giorno per via orale, con o senza cibo [vedi Farmacologia Clinica (12.3)]. CYP2C19 poveri metabolizzatori CYP2C19 povero stato metabolizzatori è associata a risposta antiaggregante diminuita al Clopidogrel. Anche se un regime di dose maggiore nei metabolizzatori lenti aumenta la risposta antiaggregante [vedere Farmacologia Clinica (12.5)]. non è stata stabilita una dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti. Uso con inibitori della pompa protonica (PPI) Evitare l'uso di omeprazolo o esomeprazolo con Clopidogrel. Omeprazolo ed esomeprazolo riducono significativamente l'attività antiaggregante del Clopidogrel. Quando è necessaria la somministrazione concomitante di un PPI, considerare l'utilizzo di un altro agente acido di riduzione con un minimo o nessun CYP2C19 effetto inibitorio sulla formazione del metabolita attivo Clopidogrel [vedere avvertenze e precauzioni (5.1). Interazioni con altri farmaci (7.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza &Toro; 75 mg compresse: di colore rosa, a forma rotonda, biconvesse, compresse rivestite con film di de-bombate da un lato con SG e 124 sul lato opposto. &Toro; 300 mg: Di colore rosa, ovali Modified forma, compresse rivestite de-bombate su un lato con SG e 121 sull'altro lato. Controindicazioni sanguinamento attivo Clopidogrel è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo quali ulcera peptica o di emorragia intracranica. ipersensibilità Clopidogrel è controindicato nei pazienti con ipersensibilità (ad esempio anafilassi) a clopidogrel o qualsiasi componente del prodotto [vedere le reazioni avverse (6.2)]. Avvertenze e precauzioni Diminuita antiaggregante attività a causa di alterata funzione CYP2C19 Clopidogrel è un profarmaco. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica da Clopidogrel è ottenuta attraverso un metabolita attivo. Il metabolismo di Clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromessa da variazioni genetiche in CYP2C19 [vedere boxed warning] e da farmaci concomitanti che interferiscono con CYP2C19. Inibitori della pompa protonica Evitare l'uso concomitante di clopidogrel e omeprazolo o esomeprazolo perché entrambi ridurre in modo significativo l'attività antiaggregante del Clopidogrel [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1) e Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Rischio generale di sanguinamento Tienopiridine, tra Clopidogrel, aumentano il rischio di sanguinamento. Se un paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico e un effetto antiaggregante non è desiderato, interrompere Clopidogrel cinque giorni prima dell'intervento. Nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di cinque giorni prima di CABG il tasso di sanguinamento maggiore è risultata simile (tasso di eventi 4,4% Clopidogrel + aspirina; 5,3% con placebo + aspirina). Nei pazienti che sono rimasti in terapia entro cinque giorni CABG, il maggiore tasso di sanguinamento è stata del 9,6% per clopidogrel + aspirina, e del 6,3% per il placebo + aspirina. Tienopiridine inibiscono l'aggregazione piastrinica per tutta la durata della piastrina (7 a 10 giorni), quindi trattenendo una dose non sarà utile nella gestione di un evento di sanguinamento o il rischio di sanguinamento associato a una procedura invasiva. Poiché l'emivita di Clopidogrel & rsquo; s metabolita attivo è breve, può essere possibile ripristinare l'emostasi con la somministrazione di piastrine esogeni; tuttavia, trasfusioni di piastrine entro 4 ore dalla dose di carico o 2 ore della dose di mantenimento possono essere meno efficaci. L'interruzione del Clopidogrel Evitare cali di terapia, e se Clopidogrel deve essere interrotto temporaneamente, riavviare al più presto possibile. l'interruzione prematura del Clopidogrel può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti con recente attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus In pazienti con recente TIA o ictus che sono ad alto rischio di eventi ischemici ricorrenti, la combinazione di aspirina e clopidogrel non ha dimostrato di essere più efficace del solo Clopidogrel, ma la combinazione ha dimostrato di aumentare sanguinamento maggiore. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) TTP, a volte fatale, è stata riportata l'uso successivo di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione (& lt; 2 settimane). PTT è una condizione grave che richiede un trattamento urgente compresa la plasmaferesi (plasma exchange). Essa è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica (schistociti [RBC frammentati] visto su striscio periferico), problemi neurologici, disfunzione renale, e la febbre [vedere le reazioni avverse (6.2)]. Cross-reattività tra tienopiridine Ipersensibilità compresi rash, angioedema o reazioni ematologiche sono stati riportati in pazienti trattati con Clopidogrel, inclusi i pazienti con una storia di ipersensibilità o ematologica reazione ad altre tienopiridine [vedi Controindicazioni (4.2) e reazioni avverse (6.2)]. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi di seguito e in altre parti del etichettatura: Degli studi clinici Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diversi e le durate di follow-up, i tassi di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Clopidogrel è stata valutata per la sicurezza in più di 54.000 pazienti, di cui oltre 21.000 pazienti trattati per 1 anno o più. Le clinicamente importanti reazioni avverse osservate negli studi di confronto tra clopidogrel più aspirina a placebo più aspirina e prove di confronto tra clopidogrel da solo a sola aspirina sono discussi di seguito. CURA Nello studio CURE, Clopidogrel usare con l'aspirina è stata associata ad un aumento di emorragie maggiori (soprattutto gastrointestinale e nei siti di puntura) rispetto al placebo con l'aspirina (vedi tabella 1). L'incidenza di emorragia intracranica (0,1%) e sanguinamento fatale (0,2%) erano la stessa in entrambi i gruppi. Altri eventi emorragici che sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo Clopidogrel erano epistassi, ematuria, e livido. L'incidenza complessiva di emorragia sono descritte nella Tabella 1. Tabella 1: CURE incidenza di complicanze emorragiche (% pazienti) * Altre terapie standard sono stati utilizzati in modo appropriato. &pugnale; Pericolosa per la vita e altri sanguinamento maggiore. &Pugnale; incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel + aspirina era dose-dipendente da aspirina: & lt; 100mg = 2,6%; 100 mg a 200 mg = 3,5%; & Gt; 200 mg = tassi grande evento di sanguinamento 4,9% per clopidogrel + aspirina per età erano: & lt; 65 anni = 2,5%, & ge; 65 a & lt; 75 anni = 4,1%, & ge; 75 anni = 5,9% & sect; incidenza di sanguinamenti maggiori per il placebo + aspirina era dose-dipendente da aspirina: & lt; 100 mg = 2,0%; 100 mg a 200 mg = 2,3%; & Gt; 200 mg = tassi grande evento di sanguinamento 4,0% per il placebo + aspirina per età erano: & lt; 65 anni = 2,1%, & ge; 65 & lt; 75 anni = 3,1%, & ge; 75 anni = 3,6% e para; Ha portato alla interruzione del farmaco in studio * Sanguinamenti maggiori erano emorragie cerebrali o sanguinamenti non-cerebrali pensato di aver causato la morte o che la trasfusione necessaria. ** Il tasso relativo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o cerebrale era indipendente dall'età. tassi di eventi per clopidogrel + aspirina per età erano: & lt; 60 anni = 0,3%, & ge; 60 e & lt; 70 anni = 0,7%, & ge; 70 anni = 0,8%. i tassi di eventi per il placebo + aspirina per età erano: & lt; 60 anni = 0,4%, & ge; 60 e & lt; 70 anni = 0,6%, & ge; 70 anni = 0,7%. CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirina) In CAPRIE, emorragia gastrointestinale si è verificato ad un tasso del 2,0% in quelli trattati con Clopidogrel: 2,7% in quelli trattati con aspirina; sanguinamento con necessità di ospedalizzazione si è verificato nel 0,7% e 1,1%, rispettivamente. L'incidenza di emorragia intracranica è stata dello 0,4% per Clopidogrel rispetto al 0,5% per l'aspirina. Altri eventi emorragici che sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo Clopidogrel erano epistassi e ematomi. Altri eventi avversi Nello studio CURE e carisma, che ha confrontato clopidogrel + aspirina alla sola aspirina, non vi era alcuna differenza nel tasso di eventi avversi (diversi sanguinamento) tra Clopidogrel e placebo. In CAPRIE, che ha confrontato clopidogrel all'aspirina, prurito è stata più frequentemente riportata in quelli trattati con Clopidogrel. Nessun'altra differenza nel tasso di eventi avversi (diversi sanguinamento) è stato segnalato. L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Clopidogrel. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. &Toro; Patologie del sistema emolinfopoietico: agranulocitosi, anemia aplastica / pancitopenia, porpora trombotica trombocitopenica (TTP), emofilia acquisita A & bull; Patologie dell'occhio: Eye (congiuntivale, oculare, retinico) sanguinamento & bull; Patologie gastrointestinali: gastrointestinale ed emorragia retroperitoneale ad esito fatale, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), pancreatite, stomatite, ulcera gastrica / duodenale, diarrea & bull; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: febbre, emorragia della ferita operatoria & bull; Patologie epatobiliari: insufficienza epatica acuta, epatite (non infettiva), anomalie dei test di funzionalità epatica & bull; Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche, malattia da siero & bull; Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo: muscoloscheletrico sanguinamento, mialgia, artralgia, artrite & bull; Patologie del sistema nervoso: disturbi del gusto, fatale emorragia intracranica, mal di testa & bull; Disturbi psichiatrici: confusione, allucinazioni & bull; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo, polmonite interstiziale, sanguinamento del tratto respiratorio, polmonite eosinofila & bull; Patologie renali e urinarie: i livelli di creatinina e toro aumentata; Cute e del tessuto sottocutaneo: maculopapulare, eritematoso o eruzione cutanea esfoliativa, orticaria, dermatite bollosa, eczemi, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, acuta generalizzata pustolosi esantematosa (AGEP), angioedema, sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, sanguinamento della pelle, il lichen planus, prurito & Bull generalizzate; Patologie vascolari: vasculite, ipotensione Interazioni farmacologiche CYP2C19 inibitori Clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19. L'uso concomitante di alcuni farmaci che inibiscono l'attività di questo enzima provoca concentrazioni plasmatiche ridotte del metabolita attivo di Clopidogrel e una riduzione della inibizione piastrinica [vedere avvertenze e precauzioni (5.1) e Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Inibitori della pompa protonica (PPI) Evitare l'uso concomitante di clopidogrel e omeprazolo o esomeprazolo. Negli studi clinici, l'omeprazolo ha dimostrato di ridurre l'attività antiaggregante del Clopidogrel quando somministrato in concomitanza o 12 ore di distanza. Un regime più alta dose di Clopidogrel somministrato in concomitanza con omeprazolo aumenta risposta antiaggregante; un dosaggio appropriato non è stata stabilita. Una simile riduzione dell'attività antiaggregante è stata osservata con esomeprazolo quando somministrato in concomitanza con Clopidogrel. Considerare l'utilizzo di un altro agente acido-riduzione minimo o nullo CYP2C19 effetto inibitorio sulla formazione di Clopidogrel metabolita attivo. Dexlansoprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo avevano meno effetto sull'attività antiaggregante del Clopidogrel di fatto omeprazolo o esomeprazolo [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4). Avvertenze e precauzioni (5.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) La co-somministrazione di Clopidogrel e FANS aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale. Warfarin (CYP2C9 substrati) Anche se la somministrazione di Clopidogrel 75 mg al giorno non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin (un substrato del CYP2C9) o INR nei pazienti in trattamento con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sulle emostasi . Tuttavia, a concentrazioni elevate in vitro. Clopidogrel inibisce CYP2C9. SSRI e gli SNRI Dal momento che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della serotonina noradrenalina (SNRI) influenzano l'attivazione piastrinica, la somministrazione concomitante di SSRI e SNRI con Clopidogrel può aumentare il rischio di sanguinamento. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria B Studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli a dosi fino a rispettivamente 500 e 300 mg / kg / die, (65 e 78 volte la dose giornaliera raccomandata, rispettivamente, a / m 2 basi mg), hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o fetotossicità a causa di Clopidogrel. Ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Clopidogrel deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano Studi nei ratti hanno dimostrato che Clopidogrel e / oi suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da Clopidogrel, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Un trial randomizzato controllato con placebo (clarinetto) non ha dimostrato un beneficio clinico di Clopidogrel nei neonati e nei bambini con cardiopatia congenita cianotica palliativo con uno shunt arterioso sistemico-polmonare. Possibili fattori che contribuiscono a questo risultato sono stati la dose di Clopidogrel, la somministrazione concomitante di aspirina e tardo inizio della terapia in seguito palliativo shunt. Non si può escludere che una prova con un disegno diverso dimostrerebbe un beneficio clinico in questa popolazione di pazienti. Usa Geriatric Del numero totale di soggetti negli studi clinici Caprie e curare controllato, circa il 50% dei pazienti trattati con Clopidogrel sono stati 65 anni di età e anziani, e il 15% era di 75 anni e più. In COMMIT, circa il 58% dei pazienti trattati con Clopidogrel fosse superiore ai 60 anni, il 26% dei quali erano 70 anni di età. Il rischio di sanguinamento osservato eventi con Clopidogrel più aspirina rispetto al placebo più aspirina per categoria di età è fornita in Tabella 1 e la Tabella 2 per la cura e impegnarsi prove, rispettivamente [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. Insufficienza renale L'esperienza è limitata in pazienti con insufficienza renale grave e moderata [vedere Farmacologia Clinica (12.2)]. Insufficienza epatica Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza epatica [vedi Farmacologia Clinica (12.2)]. sovradosaggio inibizione piastrinica da Clopidogrel è irreversibile e durerà per la vita delle piastrine. Il sovradosaggio di clopidogrel può portare a complicanze emorragiche. Una singola dose orale di Clopidogrel a 1500 o 2000 mg / kg era letali per topi e ratti ed a 3000 mg / kg a babbuini. I sintomi di tossicità acuta sono stati vomito, prostrazione, difficoltà respiratorie, ed emorragia gastrointestinale negli animali. Sulla base di plausibilità biologica, trasfusione di piastrine può ripristinare la capacità di coagulazione. clopidogrel Descrizione Clopidogrel bisolfato è un inibitore di classe tienopiridina di P2Y 12 recettori piastrinici ADP. Chimicamente esso è metile (+) - (S) - & alpha ;-( 2-clorofenil) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] piridin-5 (4H) solfato - acetate (1: 1). La formula empirica di Clopidogrel bisolfato è C 16 H 16 ClNO 2 S & middot; H 2 SO 4 e il suo peso molecolare è 419,9. La formula di struttura è la seguente: Clopidogrel bisolfato, USP è una polvere biancastra. È facilmente solubile in metanolo, praticamente insolubile in etere. Ha un potere rotatorio specifico di circa + 56 & deg ;. compresse clopidogrel, USP per la somministrazione orale è fornito sia come, biconvesse, de-maltrattati, compresse di colore rosa di colore, di forma rotonda rivestite con film contenenti 97,875 mg di Clopidogrel bisolfato, che è l'equivalente molare di 75 mg di base Clopidogrel o di colore rosa, modificato forma ovale , de-bossed pellicola compresse contenenti 391,5 mg di Clopidogrel bisolfato, che è l'equivalente molare di 300 mg di base Clopidogrel rivestito. Ogni compressa contiene cellulosa microcristallina, mannitolo, sodica, idrossipropilcellulosa, cellulosa idrossi propil metil e olio di ricino idrogenato come ingredienti inattivi. Il film di rivestimento contiene ipromellosa, titanio biossido, polietilenglicole e ossido di ferro rosso. Clopidogrel - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Clopidogrel è un inibitore dell'attivazione e aggregazione piastrinica attraverso il legame irreversibile del suo metabolita attivo alla classe P2Y 12 di recettori ADP sulle piastrine. farmacodinamica Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo del Clopidogrel inibisce selettivamente il legame di adenosina difosfato (ADP) al suo piastrinica P2Y 12 recettore e la conseguente attivazione ADP-mediata della glicoproteina complesso della glicoproteina IIb / IIIa, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Questa azione è irreversibile. Di conseguenza, le piastrine esposte a Clopidogrel & rsquo; s metabolita attivo sono colpiti per il resto della loro vita (circa 7 a 10 giorni). L'aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall'ADP è inibita bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP. inibizione dose-dipendente di aggregazione piastrinica può essere visto 2 ore dopo singole dosi orali di Clopidogrel. Dosi ripetute di 75 mg di Clopidogrel al giorno inibire l'aggregazione piastrinica indotta da ADP il primo giorno, e l'inibizione raggiunge a stabilizzarsi tra il 3 e il giorno 7. Allo stato stazionario, il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg di Clopidogrel al giorno era tra il 40% e il 60%. L'aggregazione piastrinica e tempo di sanguinamento gradualmente ritornano ai valori basali dopo il trattamento viene interrotto, generalmente in circa 5 giorni. Anziani (& GE; 75 anni) ed in soggetti giovani sani hanno avuto effetti simili sulla aggregazione piastrinica. Dopo dosi ripetute di 75 mg di Clopidogrel al giorno, pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina da 5 a 15 ml / min) e insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min) hanno mostrato un'inibizione bassa (25%) di ADP l'aggregazione piastrinica indotta. Dopo dosi di 75 mg di Clopidogrel al giorno ripetuta per 10 giorni in pazienti con insufficienza epatica grave, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata nei soggetti sani. In un piccolo studio di confronto tra uomini e donne, meno inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è stato osservato nelle donne. farmacocinetica Clopidogrel è un profarmaco e viene metabolizzato ad un metabolita farmacologicamente attivo e metaboliti inattivi. Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg al giorno, clopidogrel viene rapidamente assorbito. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel. Effetto del cibo Clopidogrel può essere somministrato con o senza cibo. In uno studio su soggetti sani maschi quando Clopidogrel 75 mg al giorno è stato dato con una colazione standard, media l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è stato ridotto di meno del 9%. Il metabolita attivo AUC 0-24 era immutata in presenza di cibo, mentre si registra una diminuzione del 57% nel metabolita attivo C max. Risultati simili sono stati osservati quando una dose di carico di Clopidogrel mg 300 è stato somministrato con una colazione ricca di grassi. Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dai due principali vie metaboliche: uno mediata dalle esterasi e portando a idrolisi in un derivato inattivo carbossilico (85% dei metaboliti circolanti) e uno mediata da diversi enzimi del citocromo P450. Citocromi prima ossidano Clopidogrel ad un metabolita intermedio 2-oxo-Clopidogrel. metabolismo successiva delle 2-oxo-clopidogrel risultati metabolita intermedio nella formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico di Clopidogrel. Questa via metabolica è mediata da CYP2C19, CYP3A, CYP2B6 e CYP1A2. Il metabolita tiolico attivo si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica per la durata del piastrine. La C max del metabolita attivo è due volte più alto dopo una singola dose di carico di 300 mg di Clopidogrel come è dopo quattro giorni di dose di mantenimento 75 mg. C max si verifica circa 30 a 60 minuti dopo la somministrazione. Nel range di dosaggio 75 mg a 300 mg, la farmacocinetica del metabolita attivo si discosta dalla proporzionalità della dose: aumentando la dose di un fattore di quattro risultati in 2.0 e 2.7-fold aumenti, rispettivamente, C max e AUC,. A seguito di una dose orale di 14 C-marcato Clopidogrel negli esseri umani, circa il 50% della radioattività totale è stata escreta nelle urine e circa il 46% nelle feci nei 5 giorni dopo la somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. L'emivita del metabolita attivo è di circa 30 minuti. Clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19. L'uso concomitante di alcuni inibitori di questo enzima risultati delle concentrazioni plasmatiche ridotte del metabolita attivo di Clopidogrel e una riduzione della inibizione piastrinica. Inibitori della pompa protonica (PPI) L'effetto degli inibitori della pompa protonica (PPI) in esposizione sistemica al metabolita attivo Clopidogrel dopo dosi multiple di Clopidogrel 75 mg valutati in studi di interazione dedicati è presentato in figura 1. Figura 1: L'esposizione a Clopidogrel metabolita attivo dopo dosi multiple di Clopidogrel 75 mg Da soli o con inibitori della pompa protonica (PPI) Co-somministrati PPI Effetto sul metabolita attivo AUC media e il 90% intervallo di confidenza Cambiare rispetto al Clopidogrel somministrato da solo parametri farmacodinamiche e farmacocinetiche misurati in questi studi hanno dimostrato che l'interazione era più alta con omeprazolo e meno con dexlansoprazolo. farmacogenomica CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-Clopidogrel. Clopidogrel farmacocinetica metabolita attivo e gli effetti antipiastrinici, come misurato da ex vivo metodiche di aggregazione piastrinica, si differenziano in base al genotipo CYP2C19. varianti genetiche di altri enzimi CYP450 possono anche influenzare la formazione di Clopidogrel & rsquo; s metabolita attivo. L'allele CYP2C19 * 1 corrisponde al metabolismo pienamente funzionante mentre il CYP2C19 * 2 e * 3 alleli sono non funzionali. CYP2C19 * 2 e * 3 conto per la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità in bianco (85%) e asiatici (99%) metabolizzatori lenti. Altri alleli associati al metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti, e comprendono, ma non sono limitati a, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7, e 8 *. Un paziente con scarso stato metabolizzatori possiederà due alleli perdita-di-funzione come sopra definito. Le frequenze pubblicate per poveri CYP2C19 genotipi metabolizzatori sono circa il 2% per i bianchi, il 4% per i neri e il 14% per il cinese. I test sono disponibili per determinare un paziente & rsquo; s genotipo CYP2C19. Uno studio incrociato in 40 soggetti sani, 10 ciascuno dei gruppi metabolizzatori quattro CYP2C19, farmacocinetica valutato e risposte antiaggreganti utilizzando 300 mg seguita da 75 mg al giorno e 600 mg seguita da 150 mg al giorno, ciascuno per un totale di 5 giorni. sono stati osservati riduzione dell'esposizione metabolita attivo e l'inibizione diminuita dell'aggregazione piastrinica nei metabolizzatori rispetto agli altri gruppi. Quando metabolizzatori lenti hanno ricevuto il / 150 mg regime di 600 mg, esposizione al metabolita attivo e la risposta antiaggregante erano superiori rispetto alla 300 mg / 75 mg di regime (vedi tabella 3). Un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti non è stata stabilita in studi clinici di outcome. Tabella 3: metabolita attivo farmacocinetica e antiaggreganti risposte dal CYP2C19 Metabolizer Stato Alcuni studi pubblicati suggeriscono che i metabolizzatori intermedi sono diminuiti esposizione al metabolita attivo e gli effetti antipiastrinici diminuita. Il rapporto tra genotipo CYP2C19 e il risultato del trattamento con Clopidogrel è stata valutata in analisi retrospettive di soggetti trattati con clopidogrel in CHARISMA (n = 2428) e TRITON-TIMI 38 (n = 1477), e in diversi studi di coorte pubblicati. In TRITON-TIMI 38 e la maggior parte degli studi di coorte, il gruppo combinato di pazienti con stato di entrambi i metabolizzatori intermedio o poveri ha avuto un più alto tasso di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai metabolizzatori. In carisma e uno studio di coorte, l'aumento del tasso di eventi è stata osservata solo nei metabolizzatori lenti. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non c'è stata evidenza di cancerogenicità quando Clopidogrel è stato somministrato per 78 settimane a topi e 104 settimane a ratti a dosaggi fino a 77 mg / kg al giorno, che offriva esposizioni plasmatiche & gt; 25 volte superiore a quella nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 75 mg . Clopidogrel non è risultato genotossico in quattro test in vitro (test di Ames, test di riparazione del DNA in epatociti di ratto, test di mutazione genica in fibroblasti del criceto cinese, e analisi della metafase cromosomica di linfociti umani) e in un test in vivo (test dei micronuclei per via orale in topi). Clopidogrel non avere alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 400 mg / kg al giorno (52 volte la dose raccomandata nell'uomo su base mg / m 2). Studi clinici Sindrome coronarica acuta Lo studio CURE è 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento ST (UA o NSTEMI) e presentare entro 24 ore dall'insorgenza dei più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia. I pazienti sono stati tenuti ad avere o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia (senza sopraslivellamento ST) o enzimi cardiaci elevati o troponina I o T per almeno due volte il limite superiore della norma. La popolazione di pazienti era in gran parte Caucasica (82%) e comprendeva il 38% delle donne e il 52% dei pazienti & ge; 65 anni di età. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno) o placebo, e sono stati trattati per un massimo di un anno. I pazienti hanno ricevuto aspirina (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard come l'eparina. L'uso di inibitori della glicoproteina IIb / IIIa non è stato consentito per tre giorni prima della randomizzazione. Il numero di pazienti sperimentare l'endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus) è stato 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (95 % CI del 10% al 28%; p & lt; 0,001) per il gruppo trattato con Clopidogrel (vedi tabella 4). Tabella 4: Esito Eventi nell'analisi primaria CURE Clopidogrel (+ aspirina) * (n = 6.259) Placebo (+ aspirina) * (n = 6.303) Riduzione del rischio relativo (%) (95% CI) * Altre terapie standard sono stati utilizzati in modo appropriato. &pugnale; I singoli componenti non rappresentano una ripartizione degli esiti primari e co-primari, ma piuttosto il numero totale dei soggetti sperimentare un evento durante il corso dello studio. L'outcome primario (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ictus) La maggior parte dei benefici di Clopidogrel verificato nei primi due mesi, ma la differenza dal placebo è stata mantenuta durante tutto il corso della prova (fino a 12 mesi) (vedere la Figura 2). Figura 2: morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus nello studio CURE Nello studio CURE, l'uso di clopidogrel è risultato associato ad una minore incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus in popolazioni di pazienti con caratteristiche differenti, come mostrato nella Figura 3. I benefici connessi con Clopidogrel erano indipendenti l'uso di altri acuti ea lungo termine terapie cardiovascolari, inclusi eparina / EBPM, per via endovenosa della glicoproteina IIb / IIIa (GP IIb / IIIa) inibitori, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e gli ACE-inibitori. L'efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di aspirina (75 mg a 325 mg una volta al giorno). L'uso di anticoagulanti orali, farmaci antiaggreganti piastrinici non di studio, e FANS cronici non è stato consentito in CURE. Figura 3: rapporto di rischio per pazienti Baseline Caratteristiche e On-studio concomitanti Farmaci / Interventi per lo studio CURE L'uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione nell'utilizzo della terapia trombolitica (71 pazienti [1,1%] nel gruppo Clopidogrel, 126 pazienti [2.0%] nel gruppo placebo; riduzione del rischio relativo del 43%), e della glicoproteina IIb / IIIa (369 pazienti [5,9%] nel gruppo clopidogrel, 454 pazienti [7,2%] nel gruppo placebo, relativa riduzione del rischio pari al 18%). L'uso di clopidogrel nel CURE non ha influenzato il numero di pazienti trattati con CABG o PCI (con o senza stenting), (2253 pazienti [36,0%] nel gruppo clopidogrel, 2324 pazienti [36,9%] nel gruppo placebo; rischio relativo riduzione del 4,0%). Nei pazienti con STEMI, la sicurezza e l'efficacia di clopidogrel sono state valutate nello studio randomizzato, controllato con placebo in doppio cieco, si impegnano. COMMIT 45.852 pazienti che si presentano entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi di infarto miocardico con il supporto di anomalie all'ECG (cioè ST-elevazione, ST-depressione o blocco di branca sinistra). Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Sono disponibili i seguenti: Sono disponibili i seguenti: Conservare a 20 & deg; escursioni permesso di 15 & deg; Informazioni per il paziente Counseling &Toro; &Toro; &Toro; emorragia &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Ci possono essere nuove informazioni. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; un infarto &Toro; &Toro; &Toro; incinta o sta pianificando una gravidanza. in periodo di allattamento o prevedono di allattare. &Toro; Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono. &Toro; &Toro; &Toro; Conoscere i farmaci che si prendono. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Se è quasi ora per la dose successiva, saltare la dose. Prendere la dose successiva al vostro tempo normale. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; cambiamenti di visione Informi il medico se avete qualche effetto collaterale che si preoccupa o che non va via. Per ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. &Toro; Potrebbe essere pericoloso. Questo farmaco guida è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration. PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria
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